La thérapie génique est une technique encore expérimentale, appliquée aux humains uniquement pour traiter des maladies incurables. Elle représente souvent l'ultime espoir pour les patients chez qui les traitements conventionnels comme la chimiothérapie ou la radiothérapie ont échoué. Le principe consiste à remplacer un gène défectueux par un gène sain. Cependant, cette thérapie doit respecter des règles strictes et complexes, ce qui limite le nombre de patients éligibles. Les maladies concernées incluent : les maladies héréditaires (hémophilie, mucoviscidose...), les cancers (leucémie, cancer du cerveau, du rein, du sein...), les maladies infectieuses mortelles comme le sida, ainsi que les maladies neurologiques dégénératives (maladie de Parkinson).
Sur quelles cellules peut-on intervenir ? Quelles sont les techniques employées en thérapie génique ? Les modifications sont-elles durables et quelles sont les perspectives d'avenir ?
Comment fonctionne la thérapie génique ?
La technique choisie dépend entièrement de la localisation du gène défectueux dans l'organisme. S'il se trouve dans le cerveau, l'intervention sera plus complexe que pour le sang, qui représente le cas le plus simple à traiter.
Le rôle essentiel des vecteurs viraux
Le vecteur est l'outil principal utilisé, plus particulièrement le virus (adénovirus et rétrovirus) pour ses propriétés de parasite. Il pénètre facilement dans les cellules pour survivre et les contrôle grâce à son ADN, proliférant ainsi de cellule en cellule. Cette capacité en fait un outil idéal pour la thérapie génique !
On le rend inoffensif en le privant de certaines régions infectieuses pour qu'il devienne porteur. On y intègre ensuite le gène thérapeutique, puis on l'introduit dans le corps pour qu'il « contamine » les cellules malades. Le gène est alors libéré et le défaut génétique dans la séquence d'ADN est corrigé.
Techniques in vitro et in vivo : deux approches
Il existe deux techniques principales pour soigner par thérapie génique :
La technique in vitro
Cette technique consiste à prélever des cellules du patient, à y introduire le gène sain, puis à les réinjecter. Plusieurs méthodes existent : la transfection, qui permet d'introduire l'ADN dans le noyau cellulaire, ou l'utilisation d'un vecteur viral pour transporter le transgène.
Une fois le nouveau gène intégré aux cellules, on le réintroduit dans le corps par injection intraveineuse. La technique in vitro ne peut être utilisée que pour corriger les défauts génétiques liés au sang ou aux cellules accessibles par voie sanguine.
La technique in vivo
Cette approche consiste à associer le transgène thérapeutique à un vecteur, le plus souvent viral, qui doit atteindre le groupe cellulaire cible pour modifier l'information génétique. Cette technique reste toutefois plus théorique que pratique.
D'autres vecteurs existent. Par exemple, pour la mucoviscidose, on utilise la technique in situ : une solution de microgouttelettes contenant le gène adéquat est vaporisée dans l'air respiré par le patient. Le gène atteint ainsi les cellules affectées tapissant les bronches et corrige le défaut.
L'organoïde (vecteur inerte) est un minuscule organe artificiel contenant les cellules porteuses du transgène. Il produit les protéines manquantes et est greffé à un emplacement spécifique.
On peut aussi introduire directement le transgène thérapeutique par injection intramusculaire, une méthode qui s'est révélée prometteuse.
Limites actuelles de la thérapie génique
Ces techniques ne sont valables que pour certaines maladies héréditaires dites récessives, où un seul gène est en cause. Pour les maladies polygéniques ou à transmission dominante, les approches sont plus complexes : il faut apporter le bon gène tout en détruisant le gène défectueux qui produit une substance toxique.
Malgré ces avancées, les cas traités restent peu nombreux. De plus, il est parfois trop tard pour intervenir, notamment dans les maladies neurologiques où les cellules nerveuses ne se renouvellent pas.
Thérapie génique germinale et somatique : quelles différences ?
La thérapie génique germinale
La thérapie génique germinale consisterait à intervenir sur les gènes lors du développement embryonnaire ou sur les cellules germinales d'un adulte (ovules ou spermatozoïdes). Cette modification serait transmise à toutes les cellules du corps, modifiant ainsi le génome de l'individu entier. De plus, ce nouveau génome serait transmis à la descendance.
Cette pratique est interdite pour des raisons éthiques (risque d'utilisation abusive ou eugénique) et techniques (effets indésirables mal connus ; des tests sur souris ont entraîné une stérilité).
La thérapie génique somatique
La thérapie génique somatique consiste à corriger un gène défectueux dans des cellules non germinales. C'est l'approche actuellement utilisée par les spécialistes.
Elle vise à modifier un gène dans un groupe cellulaire prédéfini. Par exemple, pour la myopathie, l'intervention se fait sur les cellules musculaires. La modification ne concerne que la descendance de ces cellules, sans affecter le patrimoine génétique transmissible.
Histoire et développement de la thérapie génique
Les premières expériences sur l'humain
La thérapie génique a été appliquée pour la première fois à l'homme en 1989 aux États-Unis. La première véritable expérience thérapeutique a eu lieu en 1990 sur un enfant, toujours aux États-Unis. En France, la première tentative a été réalisée en 1993.
L'essor économique dans les années 1990
Le développement économique de cette technique a débuté au début des années 1990, marqué par une période d'euphorie. Plusieurs sociétés pharmaceutiques voyaient en la thérapie génique la technologie qui remplacerait les médicaments au XXIe siècle. La majorité des compagnies de biotechnologies ont ainsi fait leur entrée en bourse entre 1993 et 1995.
Chaque société a mis en place un programme de recherche consacré à la thérapie génique :
- L'Américain Pfizer a créé « Pfizergen », une structure coordonnant l'ensemble des travaux sur la thérapie génique et la compréhension des composantes génétiques des maladies.
- Genetic Therapy (États-Unis) mène des recherches sur le sida, le cancer et la mucoviscidose (210 millions de francs).
- Somatix (États-Unis) s'intéresse au cancer et au sida (150 millions de francs).
- Transgène (France) travaille sur le sida, le cancer, la mucoviscidose et les myopathies (150 millions de francs).
- Viagene (États-Unis) mène des travaux sur le sida et le cancer (120 millions de francs).
- Targeted Genetics (États-Unis) travaille sur le sida, le cancer et la mucoviscidose (90 millions de francs).
- Gencell (France) privilégie trois axes thérapeutiques : le système nerveux central, le système cardio-vasculaire et le cancer. Trois programmes sont en cours de développement, dont deux avec l'Américain Introgène et un avec le Français Genopoïetic en cancérologie.
L'état actuel de la recherche en thérapie génique
Aujourd'hui, la thérapie génique continue de se développer mais n'a pas encore conquis la confiance de tous les spécialistes et des patients. Une centaine de projets dans le monde ont reçu l'accord des autorités sanitaires : 80 % des demandes concernent le traitement du cancer. Les tentatives pour les maladies héréditaires restent peu nombreuses.
Bilan et perspectives de la thérapie génique
La thérapie génique représente une piste thérapeutique d'avenir. Les outils actuels sont peu nombreux et pas toujours fiables, mais de nouvelles découvertes sont attendues.
Le coût, les effets indésirables et l'efficacité à long terme constituent les principales préoccupations des chercheurs :
- Le coût : les études et la recherche nécessitent des investissements considérables pour chaque maladie ciblée.
- Les effets indésirables : modifier le génome comporte des risques non négligeables. Toutes les interactions entre gènes ne sont pas connues. Les effets peuvent être plus graves que la maladie elle-même.
- L'efficacité à long terme : la modification disparaît avec le renouvellement des cellules, limitant la durabilité du traitement.
Peu de cas ont été guéris par la thérapie génique. On parle davantage d'amélioration que de guérison complète. Des effets indésirables ont parfois conduit à l'arrêt des essais cliniques. L'échec reste fréquent dans ce domaine thérapeutique.
Glossaire de la thérapie génique
Adénovirus : groupe de virus à ADN, isolés chez plusieurs espèces animales. Chez l'homme, ils sont responsables de pharyngites, de pneumonies...
ADN (Acide DésoxyriboNucléique) : molécule en forme de double hélice, constituée de deux brins de nucléotides reliés par des liaisons hydrogène entre bases complémentaires. L'ADN est le support de l'information génétique.
Bases complémentaires : les bases azotées s'apparient deux à deux (A avec T et C avec G) selon leur forme complémentaire.
Cancer : prolifération anarchique de cellules envahissant l'organe d'origine, puis les tissus voisins, capables d'essaimer à distance et de récidiver après traitement.
Chimiothérapie : traitements utilisant des agents chimiques agissant sur des germes pathogènes, des parasites ou des cellules cancéreuses.
Chromatide : « bras » d'un chromosome contenant une molécule d'ADN.
Clonage positionnel : approche visant à identifier les gènes grâce à leur localisation.
Eugénisme : théorie et méthodes visant à améliorer le patrimoine génétique.
Gène : portion d'ADN codant l'information génétique pour produire une protéine. Chaque gène est caractérisé par sa séquence de nucléotides.
Génothérapie : synonyme de thérapie génique.
Hémophilie : maladie héréditaire entraînant un défaut de la coagulation sanguine, touchant les hommes et transmise par les femmes.
In situ : technique où le vecteur est directement placé au sein du tissu cible.
In vivo : à l'intérieur du corps.
In vitro : à l'extérieur du corps (en laboratoire).
Leucémie : affection sanguine maligne caractérisée par une prolifération cancéreuse des globules blancs dans la moelle osseuse et le sang.
Maladie de Parkinson : maladie apparaissant généralement vers la cinquantaine, se traduisant par des tremblements et une rigidité musculaire.
Maladie neurologique dégénérative : maladie affectant le système nerveux central.
Mucoviscidose : maladie héréditaire à transmission récessive entraînant une anomalie des sécrétions muqueuses. Elle se caractérise par un excès de viscosité du mucus, affectant principalement les fonctions respiratoires et digestives.
Nucléotide : unité de structure de l'ADN, constituée d'un sucre (désoxiribose), d'un acide phosphorique et d'une base azotée (adénine, thymine, cytosine ou guanine).
Radiothérapie : traitements utilisant les rayonnements ionisants.
Rétrovirus : virus dont l'ARN peut se transcrire en ADN et s'intégrer dans le génome d'une cellule.
Transgène : gène thérapeutique introduit pour remplacer le gène défectueux. Il exprime la séquence d'ADN capable de produire la protéine régulant le défaut.
Vecteur : outil (viral ou inerte) utilisé pour transporter le transgène vers les cellules cibles difficiles d'accès.
